Многие лекарственные средства являются биопрепаратами. Это означает, что их получают из живых источников, например, клеток. Биопрепараты представляют собой сложные смеси, молекулы активных компонентов которых (обычно белков), в сотни раз крупнее молекул большинства традиционных препаратов. Обычно такие препараты эффективны исключительно при внутривенном введении.
К биопрепаратам относятся кровь и ее компоненты, вакцины, а также получаемые с помощью биотехнологических методов рекомбинантные белки и моноклональные антитела. Большинство биопрепаратов подлежит юрисдикции Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, регулируется Законом о службах общественного здравоохранения и перед поступлением в продажу требует получения лицензии на применение биологических препаратах (biologic license application, BLA).
В конце 90-х годов биотехнология ассоциировалась преимущественно с рекомбинантными биопрепаратами и антителами, однако в настоящее время биотехнологические компании все больше прибегают к помощи открытий в области генетики и других областей биологии для разработки так называемых малых молекул. Такие препараты с простой химической структурой часто выпускают в форме таблеток (хотя существуют также инъекционные и инфузионные формы). Кроме того, по истечении срока лицензии их химическая структура без труда воспроизводится дженерическими компаниями.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США регулирует производство препаратов на основе малых молекул согласно Закону о продуктах питания, лекарствах и косметических средствах. Для выпуска новых препаратов на рынок необходимо получить одобрение их применения. (Производство и применение некоторых биопрепаратов, в том числе инсулина и гормона роста, также регулируется этим законом.)
Хотя производство «обычных» лекарств и биопрепаратов регулируется разными законами и нормативами, все лекарственные средства и большинство терапевтических биопрепаратов подпадают под полномочия Центра по изучению и тестированию биопрепаратов (Center for Biologics Evaluation and Research, CBER), входящего в структуру Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA).
Испытания препаратов
В среднем для разработки нового метода терапии требуется 10-15 лет и более 800 миллионов долларов США (с учетом затрат на неудачные попытки). Процесс тестирования безопасности и эффективности нового препарата исключительно сложен и состоит из множества этапов. Обычно он начинается с лабораторных испытаний и испытаний на животных, после чего проводятся клинические испытания на людях, регуляционное тестирование и, в случае одобрения продукта, постмаркетинговые исследования и наблюдения.
Испытания на животных
После идентификации потенциального препарата следующим шагом обычно являются испытания на животных, которые проводят с использованием не менее двух видов, т.к. препарат может оказывать различное влияние на представителей разных видов. Большинство таких испытаний по сути являются токсикологическими исследованиями или исследованиями по принципу ADME – Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion (всасывание, распределение, метаболизм, выделение). При их проведении изучают всасывание препарата, механизмы расщепления в организме, токсичность и активность продуктов распада (метаболитов), а также скорость выведения самого препарата и его метаболитов из организма.
Ученые также используют для тестирования оказываемых препаратами эффектов животные модели различных заболеваний. Результаты таких испытаний помогают при дальнейшем усовершенствовании лекарств и проведении клинических испытаний. Несмотря на то, что тестирование эффективности препаратов на животных является важным этапом процесса разработки, его результаты являются рекомендацией к получению официального одобрения FDA для применения в клинической практике только при рассмотрении продуктов, предназначенных для обеспечения биологической безопасности. Безопасность таких продуктов можно проверять на людях, однако тестирование их эффективности неприемлемо с точки зрения этики, т.к. оно подразумевает воздействие на добровольных участников испытаний химическими боевыми веществами или возбудителем сибирской язвы с целью выяснения эффективности вакцины или препарата.
Со временем ученые надеются дополнить или частично заменить испытания на животных другими методиками, например, компьютерным моделированием биологических механизмов. Однако проведение определенного набора экспериментов на животных необходимо для обеспечения максимальной безопасности препаратов до начала клинических испытаний. Члены BIO подчиняются Этическим принципам BIO по использованию и уходу за животными при проведении биотехнологических исследований.
Клинические испытания
При успешном завершении испытаний безопасности лекарственного средства на животных, предварительно зарегистрировав в FDA ходатайство на новый лекарственный препарат, проходящий клиническое испытание (investigational new drug, IND), можно начинать клинические испытания. От дня регистрации ходатайства до начала испытаний должно пройти не менее 30 дней.
Каждый новый препарат проходит несколько этапов клинических испытаний. Ранние испытания (фаза 1) заключаются в проверке безопасности препарата на малых группах здоровых добровольцев. Целью более масштабных промежуточных испытаний (фаза 2) является получение предварительных данных об эффективности. Конечный этап домаркетингового тестирования (фаза 3) проводят для получения убедительных данных об эффективности препарата в отношении целевой популяции пациентов, для лечения которых он предназначен.
План или протокол клинических испытаний может значительно варьировать в зависимости от природы препарата, популяции пациентов и эффективности существующих методов лечения.
Клинические испытания некоторых препаратов, предназначенных для лечения редких и тяжелых заболеваний, разрешено проводить на небольших группах пациентов. В то же время, лекарственные средства для лечения более легких состояний и/или при существовании альтернативных методов лечения, для получения официального одобрения необходимо протестировать на тысячах пациентов.
При проведении многих испытаний (особенно при отсутствии эффективных методов лечения) одна группа пациентов (экспериментальная группа) получает тестируемый препарат, а другая (группа контроля) – плацебо, не отличающееся от препарата ни внешним видом, ни методом введения. Разделение пациентов на группы проводят случайным образом.
Метод проведения испытаний, при котором врачи-исполнители знают, кто из пациентов получает активный препарат, а кто – плацебо, называется односторонним слепым методом. Соответственно, двойным слепым методом называют подход, при котором распределение пациентов на группы не известно ни испытателям, ни участникам испытаний. Двойной слепой метод считается золотым стандартом проведения клинических испытаний, в особенности оценки эффективности препаратов.
Другие ключевые термины, касающиеся клинических испытаний:
Испытатели – врачи или другие специалисты в области охраны здоровья, проводящие испытания.
Комиссии по медицинской этике – группы специалистов, осуществляющие контроль этичности и безопасности проведения испытаний на локальном уровне (на уровне клиники, университета и др.).
Конечные точки – меры оценки результатов клинического испытания (например, уменьшение размера опухоли, отсутствие в организме вируса, выживаемость).
Показание – специфическое состояние, для лечения которого предназначен препарат; показание может быть широким (например, диабет) или узким (например, инсулинзависимый диабет 1 типа).
Для получения интерпретируемых результатов клинических испытаний необходимо адекватное планирование работы, то есть привлечение достаточного количества здоровых добровольцев или пациентов и использование грамотно выбранных конечных точек.
Полученные по окончании хорошо спланированного испытания данные регистрируют и анализируют. Значимость результатов оценивается с помощью статистического критерия р (уровень значимости, или достоверность). Этот показатель является вычисляемой величиной вероятности того, что результаты испытания являются результатом случайного стечения обстоятельств. Например, при р=0,01 существует 1% вероятности случайности результатов. Обычно клинические испытания считаются успешными, если для его конечных точек р<0,05, чему соответствует менее 5% вероятности случайности результатов.
Фаза 1
Первое испытание лекарственного средства или биопрепарата – фазу 1 клинических испытаний – проводят с участием небольшого числа (менее 100) здоровых добровольцев. Задачей испытателей на этом этапе является проверка безопасности препарата и получение данных о его метаболизме, выведении и действии различных дозировок. Иногда фазу 1 клинических испытаний проводят с участием пациентов с заболеваниями, для лечения которых препарат предназначен. На этом этапе могут быть зафиксированы определенные признаки эффективности, однако они не считаются статистически значимыми.
Новый тип ранних клинических испытаний, получивший название фаза 0 или микродозирование, популярен среди разработчиков, стремящихся снизить временные и финансовые затраты на доклинический этап разработки. В таких испытаниях участвует не более 10 пациентов, которые принимают менее 1% стандартной дозы препарата. Использование современных технологий, таких как ускоренная масс-спектрометрия, позволяет оценить метаболизм и токсичность препарата на этапе фазы 0.
Фаза 2
В фазе 2 клинических испытаний обычно участвует 100-300 пациентов, страдающих заболеванием, для лечения которого теоретически можно использовать новый препарат. При этом, параллельно с доказательствами эффективности, регистрируют дополнительные данные о безопасности препарата. В рамках фазы 2 исследователи могут одновременно проводить тестирование эффективности препарата в отношении различных заболеваний, например, апробировать противоопухолевый препарат на пациентах с различными типами рака. Целью этого является выбор наиболее подходящей популяции или популяций пациентов для проведения фазы 3 клинических испытаний.
Фаза 3
Фаза 3 состоит из одного или нескольких еще более масштабных испытаний (часто около 1000-5000 пациентов) с участием специфической популяции пациентов с заболеваниями, на лечение которых с помощью экспериментального препарата разработчики надеются получить одобрение FDA. Фазу 3 проводят для тестирования эффективности и мониторинга побочных эффектов. В рамках этой фазы можно проводить несколько испытаний одного и того же продукта, применяемого в соответствии с одним или несколькими показаниями.
Процесс получения официального одобрения
В случае успешного завершения клинических испытаний следующим этапом является запрос официального одобрения FDA, который оформляется в виде заявки на применение нового препарата (new drug application, NDA), либо в виде заявки на получение разрешения применения биопрепарата (biologics license application, BLA). Такие заявки могут занимать сотни или тысячи страниц и содержат подробную информацию о структуре продукта, его производстве, результатах лабораторного тестирования и клинических испытаний.
В рамках исполнения Акта об оплате официального одобрения при рассмотрении приоритетных продуктов (предназначенных для решения неудовлетворенных медицинских нужд) FDA обязано отреагировать в течение 6 месяцев с момента подачи заявки. Для продуктов, рассматриваемых согласно стандартному протоколу, время рассмотрения заявки должно составлять не более 10 месяцев. Термин «дата PDUFA» (PDUFA date) означает дату, к которой FDA обязуется рассмотреть заявку на определенный продукт.
При проведении оценки NDA или BLA, особенно при рассмотрении нового продукта, FDA может обращаться за рекомендациями в один из независимых консультативных комитетов. Каждый из таких комитетов состоит из 10-15 членов, в число которых входят эксперты и представители общественности. Комитеты проводят открытые заседания, часто в присутствии представителей прессы, на которых преимущества и недостатки предлагаемого продукта всесторонне рассматривают и обсуждают. Конечным итогом такого собрания является рекомендация «за» или «против» официального одобрения продукта.
Рекомендации консультативного комитета, однако, не являются окончательным решением. В любом случае окончательное решение остается за Управлением.
Этап после получения одобрения
Каждый одобренный препарат получает официальную инструкцию стандартной формы, содержание которой FDA разрабатывает совместно с компанией, занимающейся маркетингом препарата. Инструкция содержит перечень официально одобренных показаний к применению, описание препарата, возможные побочные эффекты, рекомендуемую дозировку, краткое описание результатов клинических испытаний и другую информацию, которая может быть полезна лечащим врачам. Врачи могут прописывать препараты для лечения заболеваний, не указанных в инструкции, однако производителям запрещено продавать препараты для недокументированного использования, а страховка не всегда распространяется на подобные ситуации.
История не заканчивается на официальном одобрении и получении инструкции. Компании часто проводят дополнительные фазы 2 и 3 клинических испытаний для тестирования других возможных показаний к применению препарата. На основании результатов этих испытаний производители могут подавать дополнительные заявки на одобрение в форме NDA и BLA. В случае получения одобрения новые показания к применению вносятся в инструкцию.
Компании также проводят фазу 4 клинических испытаний, целью которой является уточнение имеющихся данных о препарате. Кроме того, производители лекарственных средств обязаны информировать FDA обо всех выявленных при проведении фазы 4 клинических испытаний неблагоприятных эффектах препарата, которые рассматриваются согласно существующим правилам производства и маркетинга.
Процесс разработки биотехнологического препарата
Оригинал: cbio.ru/page/51/id/3470/
